La destruction des cellules productrices d'insuline se déroule en plusieurs étapes, mais la toute première correspond à un défaut d’éducation des lymphocytes T pendant le développement. "Au cours du stade embryonnaire et néonatal, les lymphocytes T passent par le thymus. Ils y sont confrontés à certaines structures protéiques dérivant de cellules du soi (des antigènes), et apprennent à les tolérer. Dans le cas du diabète, ce processus fonctionne mal. Les antigènes des cellules ß ne sont pas suffisamment représentés et des lymphocytes T sont libérés du thymus alors qu’ils n’y sont pas tolérants. Ils les reconnaissent comme s’il s’agissait d’agents étrangers et vont donc logiquement s’attaquer aux cellules ß", expliquent Roberto Mallone* et Slobodan Culina*, qui signent ces travaux avec leurs collègues de l’équipe de Sebastien Lacroix-Desmazes**.
Pour empêcher la maladie de survenir, les chercheurs ont tenté de pallier ce dysfonctionnement en améliorant l’éducation des lymphocytes T au cours du développement embryonnaire. Pour cela, ils ont utilisé la préproinsuline, qui est le premier antigène des cellules ß reconnu par le système immunitaire. Ils l’ont administré à des rongeurs en gestation, allant donner naissance à des souris qui développeront plus tard un diabète. "Nous avons couplé cette protéine à un fragment Fc d’anticorps, qui se fixe sur un récepteur du placenta. Cela permet à la préproinsuline de traverser la barrière placentaire et de passer chez l’embryon comme le font les anticorps maternels. Là, la protéine est transportée jusqu’au thymus de l’embryon et sa présence entraine l’élimination des lymphocytes T qui ne la tolèrent pas", décrit Roberto Mallone. Une expérience couronnée de succès puisque près de 80% des animaux nés n’ont finalement pas développé de diabète. L’expérience conduite par les chercheurs a permis de les protéger de la maladie.
Chez l’homme, cette piste thérapeutique nécessiterait un dépistage prénatal du diabète, qui est pour l’heure impossible. Les chercheurs vont donc tester cette stratégie chez des rongeurs nouveau-nés, en leur administrant la protéine directement par voie orale. Si cette approche est efficace, ils lanceront alors un premier essai chez l’homme. Dans ce but, ils constituent actuellement une cohorte d’enfants à haut risque de développer un diabète de type 1 en raison d’antécédents familiaux. "Il ne sera pas possible de tester cette protéine directement chez des nouveau-nés. Il faudra procéder par étape en évaluant d’abord son innocuité chez des patients diabétiques puis, dans un second temps, en prévention chez des sujets jeunes, en affinant au mieux la fenêtre thérapeutique efficace. En théorie il faudrait intervenir avant la destruction des premières cellules ß autour de l’âge de un an, mais peut être qu’une administration plus tardive sera également efficace. Tout cela reste à définir", conclut Roberto Mallone.
* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris
** Unité 1138 Inserm/Université Pierre et Marie Curie, Centre de recherche des Cordeliers, Paris
Source : Inserm mai 2015
Pour empêcher la maladie de survenir, les chercheurs ont tenté de pallier ce dysfonctionnement en améliorant l’éducation des lymphocytes T au cours du développement embryonnaire. Pour cela, ils ont utilisé la préproinsuline, qui est le premier antigène des cellules ß reconnu par le système immunitaire. Ils l’ont administré à des rongeurs en gestation, allant donner naissance à des souris qui développeront plus tard un diabète. "Nous avons couplé cette protéine à un fragment Fc d’anticorps, qui se fixe sur un récepteur du placenta. Cela permet à la préproinsuline de traverser la barrière placentaire et de passer chez l’embryon comme le font les anticorps maternels. Là, la protéine est transportée jusqu’au thymus de l’embryon et sa présence entraine l’élimination des lymphocytes T qui ne la tolèrent pas", décrit Roberto Mallone. Une expérience couronnée de succès puisque près de 80% des animaux nés n’ont finalement pas développé de diabète. L’expérience conduite par les chercheurs a permis de les protéger de la maladie.
Chez l’homme, cette piste thérapeutique nécessiterait un dépistage prénatal du diabète, qui est pour l’heure impossible. Les chercheurs vont donc tester cette stratégie chez des rongeurs nouveau-nés, en leur administrant la protéine directement par voie orale. Si cette approche est efficace, ils lanceront alors un premier essai chez l’homme. Dans ce but, ils constituent actuellement une cohorte d’enfants à haut risque de développer un diabète de type 1 en raison d’antécédents familiaux. "Il ne sera pas possible de tester cette protéine directement chez des nouveau-nés. Il faudra procéder par étape en évaluant d’abord son innocuité chez des patients diabétiques puis, dans un second temps, en prévention chez des sujets jeunes, en affinant au mieux la fenêtre thérapeutique efficace. En théorie il faudrait intervenir avant la destruction des premières cellules ß autour de l’âge de un an, mais peut être qu’une administration plus tardive sera également efficace. Tout cela reste à définir", conclut Roberto Mallone.
* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris
** Unité 1138 Inserm/Université Pierre et Marie Curie, Centre de recherche des Cordeliers, Paris
Source : Inserm mai 2015